脑出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH）的临床治疗史，是一段从消极保守到积极干预、从经验性支持到精准个体化的艰难探索历程。由于其病理生理复杂（涉及血肿占位效应、继发性损伤、病因多样性等），且缺乏像脑梗死“再灌注”那样的革命性疗法，进展相对缓慢。但近年来，在微创手术、血压管理、病因治疗和综合监护等领域，已取得显著突破。以下为关键发展阶段的梳理：

第一阶段：保守治疗与早期外科探索（20世纪90年代前）

1. 以支持治疗为核心

（1）核心理念：这一时期普遍认为手术创伤大、获益不明确，因此“观察+支持”成为主导策略。

（2）关键措施：

- 血压控制：以经验性降压为主，缺乏明确的目标值证据。

- 降低颅内压（ICP）：采用甘露醇、高渗盐水、过度通气、巴比妥类药物（用于难治性颅高压）等手段。

- 并发症预防：对有癫痫史或皮层出血者进行抗癫痫治疗，通过间歇充气加压装置预防深静脉血栓，同时控制血糖、提供营养支持。

- 避免有害干预：除非有强烈逆转指征，否则禁用抗凝/抗血小板药物；慎用激素（因其无益且可能增加感染风险）。

2. 传统开颅手术的争议

- 早期尝试：开颅血肿清除术（Craniotomy）被用于清除血肿、减轻颅内压迫。

- 重大挫折——STICH I试验（2005）：

- 结果显示，早期（<72小时）开颅手术联合内科治疗与单纯内科治疗相比，总体未体现手术的显著获益。

- 亚组分析提示：浅表血肿（距皮层<1cm）且无脑室出血的患者可能从手术中获益。

- 影响：极大限制了开颅手术的常规应用，仅在脑疝风险极高（如大血肿伴中线移位）时，作为挽救生命的措施使用。

第二阶段：微创手术技术兴起与内科管理精细化（2000年代-2010年代）

1. 微创手术技术的探索

（1）理念：通过创伤更小的途径清除血肿，减少继发性损伤。

（2）技术发展：

- 立体定向穿刺抽吸+溶栓（MISTIE, CLEAR）：

- 借助立体定位将导管置入血肿中心，注入溶栓剂（如rt-PA）液化血肿后分次引流。

- MISTIE III试验（2019）：虽未达到改善功能预后的主要终点，但显著降低了手术死亡率，且达到血肿清除目标（≤15mL残余）的患者功能预后更优，验证了该技术的可行性及清除率的重要性。

- CLEAR III试验（2017）：专注于脑室内出血（IVH），证实脑室内rt-PA灌洗可加速血肿清除，减少因脑积水需行分流术的比例，但对整体功能预后的改善有限。

- 神经内镜手术（Endoscopic Surgery）：

- 通过小骨窗，在内镜直视下清除血肿，创伤小于开颅手术，且可视性良好。

- ENRICH试验（2023）：针对幕上脑出血（30-80mL），初步结果显示早期（<24小时）内镜手术组在180天mRS评分上显著优于内科治疗组，尤其适用于浅表非重要功能区出血，这是首个显示微创手术明确功能获益的大型随机对照试验（RCT）。

2. 急性期血压管理的里程碑——INTERACT/ATACH系列试验

- 核心问题：脑出血后血压常急剧升高（“Cushing反应”），过高血压可能加剧血肿扩大，而过度降压又可能影响脑灌注。

- INTERACT2试验（2013）：

- 比较强化降压（1小时内收缩压降至<140 mmHg）与标准降压（收缩压<180 mmHg）的效果。

- 结果显示，强化降压组虽未显著降低主要终点（死亡或严重残疾）发生率，但显著改善了功能恢复（mRS有序分析），且安全性良好。

- ATACH-2试验（2016）：

- 采用更激进的降压目标（收缩压110-139 mmHg vs. 140-179 mmHg）。

- 结果未显示额外获益，且强化降压组肾脏不良事件增加。

- 共识与指南：推荐快速、平稳地将收缩压降至140 mmHg左右（个体化调整），避免血压剧烈波动。

3. 凝血功能障碍的逆转

- 华法林相关ICH：采用维生素K联合凝血因子复合物（PCC）或新鲜冰冻血浆（FFP）治疗，其中PCC起效更快、容量负荷小，更受推荐。

- 新型口服抗凝药（NOACs）相关ICH：

- 特异性逆转剂的问世是重大突破，如达比加群的逆转剂伊达鲁珠单抗（Idarucizumab）（2015年）、Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）的逆转剂Andexanet Alfa（2018年）。

- 这些逆转剂显著提高了逆转效率，改善了患者预后。

第三阶段：综合管理强化、病因精准治疗与新技术爆发（2010年代-至今）

1. 血肿扩大（HE）的预测与干预

- “点征”（Spot Sign）：CTA上血肿内的对比剂外渗点，是预测血肿扩大的强影像标志物。

- FAST试验（2012）：尝试用重组活化因子VII（rFVIIa）预防血肿扩大，虽减少了血肿扩大，但未改善临床预后，且增加了动脉血栓风险，不推荐常规使用。

- TICH-2试验（2018）：测试氨甲环酸（TXA）的止血效果，虽降低了血肿扩大发生率和早期死亡率，但未显著改善3个月功能预后。

- 当前策略：快速强化降压是预防血肿扩大最有效的手段，逆转抗凝治疗至关重要，影像预测用于风险分层。

2. 神经重症监护的精细化

- 多模态监测：通过颅内压（ICP）、脑灌注压（CPP）、脑组织氧分压（PbtO2）、微透析（代谢物）等监测手段，指导个体化治疗。

- 目标导向治疗：维持颅内压<22 mmHg，脑灌注压60-70 mmHg（避免低灌注），脑组织氧分压>15-20 mmHg。

- 低温治疗：其潜力在于减轻水肿和炎症，但大型试验（CINERGY、ICTuS-L）未证实功能获益，且并发症较多，目前仍处于探索阶段。

3. 病因学诊断与针对性治疗

- 血管异常筛查：所有非高血压性ICH（如年轻患者、无高血压史、出血部位非典型）均需完善CTA/CTV/MRA/MRV/DSA检查，排查动脉瘤、动静脉畸形（AVM）、海绵状血管瘤、静脉窦血栓、烟雾病等。

- 脑淀粉样血管病（CAA）：

- 老年患者、叶状（脑叶）出血、MRI显示微出血/皮质浅表铁沉积（cSS）是其特征。

- 治疗重点在于严格控制血压和避免抗栓治疗（除非有强适应症），抗Aβ免疫治疗（如ARIA-E预防研究）是前沿方向。

4. 微创手术技术的革新与突破

- 机器人辅助/导航穿刺：提高了置管精准度。

- 内镜技术优化：采用更小管径、高清成像、多功能通道（吸引+冲洗+止血）。

- 抽吸系统改进：如阿基米德螺钉（Archimedes）抽吸系统（正在临床试验中）。

- 脉冲电子场（Pulsed Electro-Magnetic Field, PEMF）：实验性技术，旨在无创或微创促进血肿液化吸收。

5. 康复与二级预防

- 早期康复：患者病情稳定后尽早开始康复治疗，以改善神经功能。

- 二级预防：

- 严格控制高血压：这是最重要的措施（目标通常<130/80 mmHg）。

- 抗栓决策：脑淀粉样血管病患者避免抗栓治疗；其他病因患者需权衡再出血与缺血风险（如合并房颤者，新型口服抗凝药可能优于华法林）。

- 生活方式干预：包括戒烟、限酒、减重等。

总结：关键挑战与未来方向

核心挑战

1. 缺乏像rt-PA或取栓之于脑梗死那样的“颠覆性疗法”。

2. 血肿清除的最佳时机、方式、适应症仍需更优证据（期待ENRICH试验的长期结果）。

3. 有效神经保护剂仍处于缺位状态。

4. 对继发性损伤（水肿、炎症）的调控手段有限。

里程碑进展

- 内科领域：确立了强化降压目标（约140 mmHg）；新型口服抗凝药特异性逆转剂得到应用。

- 外科领域：微创手术（尤其内镜手术）显示出明确曙光（ENRICH试验）；立体定向溶栓引流技术逐渐成熟。

- 病因诊断领域：血管影像筛查普及；脑淀粉样血管病的诊断与管理更加规范化。

未来方向

1. 优化微创手术：研发更智能的清除器械（如机器人、新型抽吸/溶栓系统），结合影像/生物标志物确定精准手术适应症。

2. 靶向药物治疗：研发阻止血肿扩大的安全有效止血剂、减轻水肿/炎症的药物（靶向缓激肽、补体、铁代谢、炎症通路）、促进血肿吸收的药物（如靶向CD36）。

3. 人工智能（AI）与影像组学：用于预测血肿扩大、患者预后，指导治疗决策。

4. 神经修复与再生：探索干细胞治疗、神经调控技术等。

5. 系统优化：建立专门的脑出血中心，整合神经外科、神经内科、神经重症、康复等多学科团队。

脑出血的治疗虽步履维艰，但正从被动应对转向主动干预，从经验医学走向循证与精准医学。随着微创技术的成熟、病因管理的深入以及神经保护/修复领域的突破，这一高致死致残性疾病的预后将得到逐步改善。