常染色体显性遗传性多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常见的单基因遗传性肾病，患病率为 1/1 000～1/400，以双肾广泛囊肿形成并进行性增大为主要表现，最终导致肾衰竭。ADPKD 是一种系统性疾病，除肾脏表现外，还可伴多种肾外表现，包括肝囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常等。

【病因和发病机制】

1.  分子遗传学机制 ADPKD 多由位于染色体 16p13.3 的 PKD1（占发病人数的 85%）和位于染色体 4q22-23 的 PKD2 基因突变引起。PKD1 和 PKD2 分别编码多囊蛋白-1（ploycystin-1，PC1）和多囊蛋白-2（ploycystin-2，PC2），它们的基因突变可导致肾小管扩张和囊肿形成。

2.  纤毛致病学说和“二次打击”学说 PC1 和 PC2 蛋白均表达于肾小管上皮细胞初级纤毛，它们的结构和功能异常引起小管上皮细胞异常增生、囊腔内液体积聚及细胞外基质重建，直至小管扩张和囊肿形成。在感染、中毒等后天因素作用下，PKD 杂合子正常等位基因发生体细胞突变，导致囊肿发生和进展，被称为“二次打击”学说。

【临床表现】

ADPKD 临床表现差异较大，多为成年发病，常累及多个器官。

（一） 肾脏表现

1.  肾囊肿 双肾广泛囊肿形成，随病程进展不断增多、增大。部分病人出现腹部肿块，质硬，表面呈结节状，随呼吸移动。

2.  结石 约 20% 的病人合并肾结石，大多为尿酸和/或草酸钙结石。

3.  感染 是病人发热的首要原因，主要表现为膀胱炎、肾盂肾炎、囊肿感染以及肾周脓肿。

4.  囊肿出血和肉眼血尿 由囊壁血管破裂、结石、感染或癌变引起。约 40% 的病人在病程中出现由囊壁血管破裂引起的肉眼血尿，并反复发作。

5.  疼痛 腰腹部疼痛见于约 60% 的病人，是最常见的早期症状之一。急性疼痛可由肾囊肿破裂出血、尿路梗阻或合并感染引起，慢性疼痛多由增大的肾脏或囊肿牵拉包膜、肾蒂或压迫邻近组织所致。

6.  高血压 是最常见的早期表现之一，见于约 30% 的儿童病人、约 60% 合并肾衰竭的病人，在终末期肾病病人中高达 80%。

7.  贫血 与其他病因引起的肾衰竭病人相比，ADPKD 病人的贫血出现晚且程度轻。

8.  蛋白尿 一般为持续性蛋白尿，定量多＜1g/24h，是促进肾功能恶化的重要危险因素。

9.  慢性肾衰竭 60 岁以上的病人约 50% 进入终末期肾病。

（二） 肾外表现

1.  囊性病变 可累及肝、胰、脾、卵巢、蛛网膜及松果体等。其中肝囊肿发生率最高，但肝功能异常少见。

2.  非囊性病变 包括心脏瓣膜异常、结肠憩室、颅内动脉瘤和腹壁疝等。颅内动脉瘤是最主要的早期死亡原因，少数病人存在血管痉挛性头痛。约 30% 的病人可发生二尖瓣脱垂。

【诊断】

ADPKD 诊断主要依据家族史、临床表现、影像学检查和基因检测。

（一） 临床诊断标准

ADPKD 诊断标准分为主要诊断标准和次要诊断标准，见表 5-8-1，只要时符合主要诊断标准和任意一项次要诊断标准即可确诊。

（二） 诊断方法

1.  家族史 病人常有明确的家族遗传史，呈常染色体显性遗传特征，子代发病率为约 50%，男女均等。

2.  影像学检查 超声、CT 和 MRI 均可用于诊断。 （1）超声：是首选的诊断方法，经济且安全，判断标准见表 5-8-2。 彩超表现为肾内数个大小不等的囊肿，囊壁间有花色血流。

==表 2 常染色体显性多囊肾病的超声诊断标准和排除标准==

标准

15~39 岁

40~59 岁

≥60 岁

诊断标准

单/双侧肾囊肿≥3 个

每侧肾囊肿≥2 个

每侧肾囊肿≥4 个

排除标准

无

每侧肾囊肿<2 个

每侧肾囊肿<2 个

(2) MRI: 精确度高，判断标准见表 3。通过 MRI 方法计算囊肿与正常肾组织截面积比值，能客观量化 ADPKD 的进展速度。

==表 3 常染色体显性多囊肾病的核磁共振成像（MRI）诊断标准和排除标准==

标准

肾囊肿个数

诊断标准

双肾囊肿总数≥10个

排除标准

双肾囊肿总数<5个

（三） 基因检测

以下情况可考虑基因检测：

无明确家族遗传史的散发病例；影像学不典型或与其他囊性肾病鉴别困难时；生殖咨询；儿童疑似病人的早期诊断；家族史阳性的活体肾脏捐献者。【鉴别诊断】

ADPKD 需要与以下囊肿性肾病进行鉴别诊断。

1.  常染色体隐性遗传多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD） 新生儿患病率约为 1/26 500，与单基因 PKHD1 基因突变有关。大多数病人出生时就患有肾衰竭或已进入到终末期肾病，并伴有先天性肝纤维化和先天性肝内胆管囊状扩张症（Caroli 病）。

2.  多囊性肾发育不良 是婴儿最常见的囊肿性肾病，存活者多为单侧病变，发育不良的一侧肾脏广泛囊肿形成，无泌尿功能。对侧肾脏可无囊肿，常代偿性肥大或因输尿管梗阻而出现积水。

3.  单纯性肾囊肿（simply renal cyst，SRC） 约 50% 的病人 40 岁以后发病，发病率随年龄增长而上升。一般无家族史，肾脏体积正常，典型肾囊肿为单腔，位于皮质，囊肿周围通常无小囊肿分布，无肝囊肿等肾外表现，呈良性经过。

4.  获得性肾囊肿（acquired renal cystic disease，ARCD） 常见于血液透析持续 10 年以上的病人，无家族史，一般无临床症状，需警惕囊肿并发恶性肿瘤

5.  髓质海绵肾（medullary sponge kidney，MSK） 因髓质集合管扩张形成肾囊肿，常伴钙质沉积和肾结石等，尿路造影典型表现为肾盏前有刷状条纹或小囊肿。

【治疗】

治疗原则包括一般治疗、控制并发症及药物治疗，目标为延缓疾病进展。

（一） 一般治疗

足量饮水，避免剧烈的接触性运动。高血压时应低盐饮食，肾衰竭时注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱。

（二） 控制并发症

1.  高血压 应严格控制血压，延缓疾病进展，降压药物首选 ACEI 或 ARB 类药物。 2.  泌尿系统感染 选用敏感且易穿透囊壁的脂溶性抗生素，血或尿细菌培养和药敏试验可用于指导抗生素的选择。 3.  出血 囊肿破裂出血引起的血尿呈自限性，通常以卧床休息为主，无效的病人可行选择性肾动脉栓塞治疗。

4.  疼痛 急性疼痛针对病因进行治疗，慢性疼痛卧床休息并观察，疼痛持续或较重者应参照WHO 的阶梯止痛疗法，仍不能缓解者可考虑囊肿穿刺抽液术或囊肿去顶减压术。

5.  终末期肾病 进展至终末期肾病需行肾脏替代治疗，包括肾移植、血液透析或腹膜透析。

6.  多囊肝 大多无需治疗。可根据病情选择肝囊肿穿刺及硬化治疗、囊肿去顶减压术、部分肝切除术或肝移植术。

7.  颅内动脉瘤 直径＜7mm、无症状的动脉瘤可暂缓处理，直径＞10mm 的动脉瘤或快速增大、有症状者应采取介入或手术治疗。

（三） 药物治疗

选择性血管升压素 V2 受体（vasopressin V2 receptor，VPV2R）抑制剂托伐普坦（tolvaptan）可有效抑制 ADPKD 的囊肿生长，已在临床应用于疾病进展较快的成年病人。

托伐普坦

[[托伐普坦]] 15 mg/片进口：苏麦卡 15 mg×5 片 440 元。 国产：瑞贝坦 15 mg×10 片 294 元。

快速进展型 ADPKD 诊断

由于[[托伐普坦]]只限于治疗快速进展型成人 ADPKD 患者，故在确诊 ADPKD 患者后需要进一步区别 ADPKD 是快速进展型还是非快速进展型。

下列 6 项中符合 3 项即可确诊为快速进展型 ADPKD[17]： （1）典型 ADPKD 家系中有患者在55 岁以前进展至 ESKD； （2）35 岁之前出现需要药物治疗的高血压、囊肿出血或感染； （3）每年估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降>2.5 ml·min-1·(1.73 m 2)-1，连续 5 年； （4）每年TKV 增长率≥5%； （5）梅奥诊所（Mayo）分型 1 C 至 1 E； （6）PKD 1 截短型变异。（Ⅰa）

非快速进展型病例 TKV 增长率和 eGFR 下降率相对缓慢，基因变异以 PKD 1 非截短型变异或 PKD 2 变异为常见[16,18]。部分病例在一段时间后可转为快速进展型，因此非快速进展型 ADPKD 患者应在 2~3 年后再次进行评估。

标志物监测

TKV 和 eGFR 是监测快速进展型 ADPKD 的两个主要生物标志物。

一、 TKVTKV 是反映 ADPKD 进展的主要指标[19]，推荐使用肾脏 MRI 图像来测量 TKV，并用患者身高校正，称为“身高标化的肾脏总体积（HtTKV）”，单位是 ml/m。MRI 测量 TKV 在重复性、精确性及风险性等方面优势明显[20⇓-22]。（Ⅰa）年龄<25 岁患者，建议使用影像立体测量法精确测量 TKV，以防止低估这部分患者的疾病进展；对于年龄≥25 岁患者，可通过 CT 或 MRI 图像获取两侧肾脏最大长径、宽径及厚径后，采用椭圆形方程估算肾脏体积（图 1）[2]，或者将数据输入网页版公式估算 TKV（http://www.mayo.edu/research/documents/pkdcenter-adpkd-classification/doc-20094754）[23]。（Ⅱb）

图 1 使用椭圆形方程估算肾脏体积注：其中在冠状（a）和矢状（b）平面取最长径求得平均值对应椭圆垂直轴的长度，在近似最大横截平面测得宽度（c）和厚度（d）。举例：一例患者，男性，28 岁，身高 1.72 m，肾脏 MRI 图像上测出 a=16 cm，b=15 cm，c=7 cm，d=7 cm；代入公式总肾体积（TKV）=2×[3.14/6×1/2 (16+15)×7×7]=795 cm 3=795 ml；身高标化的肾脏总体积（HtTKV） =795 ml ÷1.72 m=462 ml/m

根据患者肾脏影像学特点，可将 ADPKD 分为 1 型和 2 型[24]。1 型 ADPKD 患者肾脏呈典型影像改变，约占全部病例的 95%；2 型为非典型肾脏影像改变，约占全部病例的 5%，具体分型标准见表 4。

==表 4 快速进展型常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的梅奥诊所分型[24]==

分型

亚型

描述

总肾体积（TKV） 增长率/年

典型 ADPKD（1 型）

1 A

双肾囊肿弥漫分布，不同程度取代肾组织。囊肿对 TKV 影响较一致

<1.5%

1 B

1.5%~3.0%

1 C

>3.0%~4.5%

1 D

>4.5%~6.0%

1 E

>6.0%

不典型 ADPKD（2 型）

2 A

（1）单侧分布：肾囊肿仅弥漫分布于单侧肾脏，肾脏体积明显增大；对侧肾脏体积正常，无或仅有 1-2 个囊肿； （2）节段分布：肾囊肿位于单侧或双侧肾脏的一极，其余肾组织正常； （3）非对称分布：囊肿弥漫分布于一侧肾脏，肾体积明显增大，对侧肾脏囊肿数量少（3~9 个），囊肿体积不超过 TKV 的 30%； （4）不匀称分布：双肾囊肿弥漫性分布，不典型囊肿取代少部分肾组织，囊肿数≤5 个，但囊肿体积≥50%TKV；

2 B

（1）单肾获得性萎缩：囊肿弥漫分布于单侧肾脏，肾体积中-重度增大，对侧肾脏获得性萎缩； （2）双肾萎缩：肾功能受损，血清肌酐≥133 μmol/L，双肾无明显增大（肾脏平均长径<14.5 cm，囊肿替代正常肾组织，肾实质萎缩）

根据年龄及HtTKV 可将 1 型 ADPKD 分为 1 A、1 B、1 C、1 D、1 E 5 个亚型，其具体界值标准可查询表格获得[24]。 举例：（1）患者，男性，31 岁，身高 1.75 m，计算总肾体积（TKV）=1 258 ml，HtTKV=1 258 ml÷1.75 m=719 ml/m，在表格中查出该患者属 1 D 型 ADPKD； （2）患者，女性，61 岁，身高 1.61 m，计算 TKV=590 ml，HtTKV=590 ml÷1.61 m=366 ml/m，在表格中查出该患者属 1 A 型 ADPKD。 1 A 型患者不推荐使用[[托伐普坦]]治疗； 1 B 型患者推荐暂不治疗，随访 1~2 年后再评估 TKV，确定疾病进展情况； 1 C、1 D 和 1 E 型患者推荐使用[[托伐普坦]]治疗[24-25]。（Ⅰa）二、 eGFR

EGFR 在 ADPKD 早期无显著改变，但在中晚期是反映疾病进展的重要指标。使用酶法检测血清肌酐，根据血肌酐值应用慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）公式计算 eGFR。对于高龄、营养不良、肌肉含量少及肝功能障碍者，以血肌酐估算的 eGFR 对 ADPKD 分期不够准确，建议加测胱抑素 C，并采用含血肌酐和胱抑素 C 值的 CKD-EPI 公式计算 eGFR。（Ⅱb）

对于不具备肾脏体积测量条件的医疗机构或患者，可结合患者年龄、eGFR 水平及下降速度进行评估。（Ⅱb）

治疗剂量与调整为持续抑制血管加压素在肾脏的活性，同时避免产生夜尿过多的不良反应，建议将[[托伐普坦]]分两次服用，早晚各服用一次，间隔 8 h。（Ⅰa）推荐[[托伐普坦]]起始剂量15 mg/15 mg（早晨 15 mg，下午 15 mg），个别可酌情下午 7.5 mg 起始。随后根据耐受情况每 1~2 周增加 15 mg，逐步增加剂量到 60 mg/30 mg 或 90 mg/30 mg，或直到晨尿渗透浓度≤280 mmol/L，见图 3。不建议日使用剂量超过 120 mg。（Ⅰa）

==伐普坦治疗快速进展型常染色体显性多囊肾病（ADPKD）流程[8]==

停止治疗： 患者开始维持性肾脏替代治疗时停用[[托伐普坦]]。（Ⅰa）不良反应与监测一、肝脏损害的监测与处理使用[[托伐普坦]]治疗的 ADPKD 患者，应严密监测肝功能指标，其监测频率为起始治疗后第 2 周和第 4 周各 1 次，此后每个月 1 次，治疗 18 个月后，每 3 个月 1 次[44]，见图 3。每次增加剂量 1 周后复查肝功能指标[8]。（Ⅰa）当患者出现肝脏损伤症状及体征（疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、黄疸、发热和皮疹等），或谷丙转氨酶/谷草转氨酶（ALT/AST）升高超过正常上限 2 倍（或升高超过基线值 2 倍）时，应立即停用[[托伐普坦]]，并在 48~72 h 内重新检测 ALT、AST、碱性磷酸酶和总胆红素水平，同时排除导致肝酶升高的其他因素[8]。（Ⅰa）若肝酶恢复正常，可在严密监测肝功能情况下（每周 1 次，监测 1 个月，保持 ALT/AST 水平在正常上限 2 倍以下），再次启动[[托伐普坦]]治疗。确因[[托伐普坦]]导致肝脏损伤症状和体征，或 ALT/AST 超过正常上限 3 倍时（除外其他病因），不应重启[[托伐普坦]]治疗[44]。（Ⅰa）若停用[[托伐普坦]]后肝功能异常持续存在，应咨询消化专科医师进一步处理。对[[托伐普坦]]引起的肝脏损伤应进行持续随访，直到异常指标回到正常水平或基线水平为止，见图 4。（Ⅰa）

==图 4 [[托伐普坦]]导致肝损伤处理流程[8]==

二、预防和监测利水相关不良反应及并发症第一次给予[[托伐普坦]]治疗的时间应选择在非工作日，以便能及时处理利水带来的各种不适。适当减少蛋白质和钠盐摄入，可减轻利水引起的不适。大多数患者治疗数天或数周后，可逐步适应。（Ⅱb）接受[[托伐普坦]]治疗的患者，**每天饮水量至少 3 L，睡前再饮水 300 ml 以上，每次夜尿后，需再饮水一次，**避免使用高糖或高脂肪液体。每天监测体重，一周内体重变化超过 3%时，应及时与医师沟通。（Ⅰb）当出现脱水，影响水化效果疾病（食物中毒、胃肠炎等），非显性失水增多（环境温度高、室外活动等），饮水受到限制（旅行、工作等）时，应及时停用[[托伐普坦]]，并设法增加水分摄入。择期手术前 24~48 h，应停用[[托伐普坦]]，直到可获得充分水化治疗为止。（Ⅰb）[[托伐普坦]]拮抗抗利尿激素作用[45⇓-47]，引起利水，导致多尿和尿频，需预防高钠血症，控制血钠浓度在 135~143 mmol/L 之间，确保充分水化治疗，检测血钠频率与肝功能监测一致。（Ⅰa）[[托伐普坦]]治疗患者会出现轻度 eGFR 下降，停药后可恢复。当 eGFR 较基线水平下降 5%-10%时，除保证足够水化治疗外，不需要特殊处理；eGFR 较基线水平下降 10%~20%时，可继续观察，或酌情减量使用[[托伐普坦]]；当 eGFR 较基线水平下降>20%时，应减量使用，或直接停药一段时间后再给予低剂量[[托伐普坦]]治疗；eGFR 监测频率与肝功能监测频率一致[8]。（Ⅱc）[[托伐普坦]]可引起血尿酸浓度升高，当血尿酸>595 μmol/L，建议使用降尿酸药物，以降低痛风发作风险[48]。（Ⅰb）推荐定期监测血压，必要时按需调整降压药物剂量[41]。（Ⅱb）