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本期，医脉通特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院张苏江教授、江传和医师分享一例伴有克隆性嗜酸、嗜碱性粒细胞增多的急性髓系白血病病例并进行深入剖析，以飨读者。

病例回顾

主诉

女性，64岁，反复低热3周。

病史摘要

现病史

2019年3月中上旬患者无明显诱因下出现反复低热，体温波动在37.2~37.8℃，夜间体温最高，伴盗汗。起病初未重视及治疗，3月底出现口腔溃疡伴出血，当地医院查血常规见原始细胞(具体报告未见),遂于2019-04-03转至我院，查血常规：WBC 132.4×10⁹/L，Hb 104g/L，PLT 42×10⁹/L；外周血原始细胞占20%，嗜酸性粒细胞46%，予羟基脲2片tid控制白细胞。2019-04-04收入我院，查骨髓涂片：AML伴嗜酸性粒细胞增多之骨髓象。流式细胞学：CD34(+)细胞约占29.5%。患者LAIP：CD117(+)CD34(+)CD33(-)CD13(+)CD45(dim)。骨髓基因检测：发现FLT3-TKD及DNMT3A-C端突变，其余髓系融合及突变基因结果阴性。骨髓染色体：46，XY[20]；外周血PDGFRA、PDGFRB、FGFR1相关FISH检测及PCM1-JAK2融合基因阴性。诊断为急性髓系白血病，2019-04-13起予IA方案治疗：IDA10mg dl～3，Ara-C160mg dl～7。化疗后患者出现骨髓抑制，予积极抗感染、止血、刺激造血、输注血制品等对症支持治疗。其间因患者嗜酸性粒细胞持续增高，予进一步完善寄生虫相关抗体检查并予激素治疗。2019-04-23起患者出现右上肢活动不利，下肢不自主抽动，双侧眼球左侧凝视，问答反应迟钝等神经系统症状，因患者血吸虫抗体阳性，根据感染科会诊意见予吡喹酮驱虫治疗一天。2019-04-25请神经内科、感染科会诊，予加强抗感染、激素、脱水降颅压、营养神经等对症治疗。2019-04-26患者神经系统症状逐步好转，2019-04-30查头颅MRI见颅内病灶，05-06行腰穿脑脊液检查，结果(常规、生化、找隐球菌、流式MRD检测)均正常，2019-05-14再次复查头颅增强MRI仍提示颅内病灶，请神经内科、放射科、感染科会诊，考虑为低灌注状态引起的脑病综合征可能性大，继续前述治疗并逐渐减量激素。化疗后患者外周血象提示急性髓样白血病未缓解，但拒绝骨穿检查，出院后口服羟基脲，间断予以输血支持，为行病情评估再次入院。

患者近期一般情况较差，但无发热，无胸闷、气促、活动性出血等不适，食欲稍差，睡眠可，大小便正常，体重未见明显变化。

既往史

高血压病史7年余，口服缬沙坦氨氯地平治疗，血压控制可；否认糖尿病；既往我院规律体检，2016年4月起发现白细胞逐年下降，2018年4月为2.8×10⁹/L，分类未见明显异常，未进一步检查及治疗；否认乙肝、结核等传染病史；否认手术外伤史；2019年4月开始输血，输注顺利，无不良反应；否认食物过敏史；否认药物过敏史。

个人史

长期生长于原籍，否认疫水、疫区接触史。否认吸烟饮酒史，否认冶游史。

月经史

15岁初潮，周期28天，每次3～5天，既往月经规则，56岁停经。

婚育史

已婚已育，育有1女；配偶及女儿体健。

家族史

父母均有高血压病史，否认其他家族遗传疾病史。

入院查体

T 37.2℃，P 89次/分，R 20次/分，BP 100/70mmHg。神清，精神一般，轮椅推入病房，贫血貌。心律齐，未闻及杂音。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双肾区无叩痛。双下肢轻度水肿。

辅助检查

血常规：见表27-1。

表27-1患者血常规情况

寄生虫检查：(2019-04-20)外送血吸虫IgG抗体阳性，粪便虫卵阴性。

细胞因子：(2019-04-08)IL-1β、IL-10未见明显异常，IL-2受体2129U/ml↑(223～701U/ml)，IL-65.09pg/ml↑(<3.4pg/ml)，IL-8664pg/ml↑(<62pg/ml)(当时本院尚未开展IL-5检测)；(2019-08-27)IL-5、IL-17、IL-12P70、IL-4、IFN-a、IFN-R、IL-2均未见明显异常。

其余常规血检验：(2019-04-08)肝肾功能、电解质、凝血功能、自身免疫全套、血管炎、免疫球蛋白定量、外周血淋巴细胞亚群、病毒感染等均未见明显异常。

骨髓穿刺：

(1)骨髓细胞形态学：(2019-04-03)增生极度活跃。髓片及血片原始细胞分别占35%、28%。POX：(-)51%、(-+)17%、(+)19%、(++)13%。CE：(-)85%、(+-)15%。AE+NaF抑制率：18%。嗜酸性粒细胞占38.5%，各阶段均见，可见嗜酸、嗜碱双颗粒并分布不均，少量空泡。外周血片嗜酸性粒细胞占46%,分叶过多(图27-1)。(2019-07-04)骨髓增生活跃，粒红比升高(7:1)，粒系增生明显活跃，红系尚增生，巨系全片未见。原始细胞占0.5%。髓片与血片嗜酸性粒细胞分别可见8%和11%，嗜碱性粒细胞分别为52%及22%；(2019-08-27)骨髓增生明显活跃，粒红二系均增生明显活跃，粒系增生明显活跃，嗜酸/嗜碱性粒细胞分别占7.5%与3.5%，巨系增生活跃，血小板散在/成小簇少见。髓片与血片原始细胞分别占6%与4%。(2019-10-16)骨髓增生明显活跃，粒红二系增生明显活跃，嗜酸性粒细胞比例明显增高(占45.5%)，嗜碱性粒细胞易见，巨系增生减低，血小板少见。髓片与血片原始细胞占3.5%与5%。(2019-11-15)骨髓增生活跃，粒红比倒置。粒红二系增生活跃，巨系增生低下，血小板少见。髓片及外周血中原始细胞分别占1.5%及2%；嗜酸性粒细胞比例较前减低，分别占14%及27%，嗜碱性粒细胞易见。

图27-1患者骨髓细胞形态学

(2)流式细胞术：CD34(+)细胞约占29.5%。患者LAIP：CD117(+)CD34(+)CD33(-)CD13(+)CD45(dim)。

(3)基因检测：发现FLT3-TKD及DNMT3A-C端基因突变，其余常见融合基因及基因突变检测结果均阴性；外周血PDGFRA、PDGFRB、FGFR1相关FISH检测及PCM1-JAK2融合基因阴性。

(4)染色体分析：46，XY[20]。

(5)不同细胞群体分选后突变检测结果(图27-2,所用为冻存的初发骨髓细胞)。

图27-2不同细胞群体分选后突变检测结果

影像学检查：

(1)颈部、胸部、上下腹部、头颅CT：双颈部血管间隙及颌下小淋巴结显示，左侧咽隐窝消失；左肺下叶钙化灶，左肺下叶少许条索影，双侧胸膜稍增厚；肝内多发低密度灶，未见脾肿大；腹主动脉壁及双骼动脉壁钙化；双侧基底节及额叶散在腔隙灶。

(2)超声：肝内低密度灶，考虑肝囊肿，浅表淋巴结未见肿大。

(3)心超：未见明显异常。

初步诊断

急性髓系白血病。

治疗及转归

患者疾病诊断后曾于我院接受IA方案化疗，效果不佳，后予以CAG方案化疗，亦未见明显改善。因患者存在FLT3-TKD阳性，且高龄、难以再次承受强力化疗，建议考虑靶向药物治疗。患者家属为其先后购买Midostaurin、Venetoclax治疗，白细胞水平尚可控制，然血小板、红细胞始终低下，最终于2020-02-20因感染离世。

最终诊断

急性髓系白血病(AML-M5a)伴DNMT3A-C及FLT3-TKD突变。

讨论与分析1.诊断

该患者以反复低热3周起病，就诊前1周出现口腔溃疡与出血，血检验示高白、贫血及血小板减少，骨穿示骨髓中原始细胞占35%。化学染色示POX：(-)51%、(±)17%、(+)19%、(++)13%。CE：(-)85%、(±)15%，AE+NaF抑制率为18%。流式细胞术证实原始细胞为髓系，偏单核，染色体正常。基因检测发现DNMT3A-C端及FLT3-TKD突变阳性。故该患者诊断为M5a型急性髓系白血病(AML-M5a)伴DNMT3A-C及FLT3-TKD突变。

2.嗜酸性粒细胞增多的病因分析

该患者外周血血常规及骨穿的一大显著特点为发现嗜酸性粒细胞明显增多，对其作出以下分析。

正常情况下外周血嗜酸性粒细胞的绝对值上限为(0.35~0.5)×10⁹/L，据其数值高低可将其增多分为轻度(正常至1.5×10⁹/L)，中度[(1.5～5)×10⁹/L]以及重度(>5×10⁹/L)。当其持续显著增高(间隔1个月两次血常规嗜酸性粒细胞>1.5×10⁹/L)时定义为高嗜酸性粒细胞增多症(hypereosinophilia,HE)，分为遗传变异型(家族性)、意义未明性、原发性(克隆性/肿瘤性)、继发性(反应性)四类(表27-2)。

表27-2嗜酸性粒细胞增多的分类及定义

嗜酸性粒细胞增多的病因可以分为继发性(反应性)和原发性(克隆性)两类，前者由异常产生的促嗜酸性粒细胞因子造成，后者由于存在异常的内在促嗜酸性粒细胞增殖突变所致，诊断分析上亦遵循这两大病因，逐层进行分析。

首先需排除继发因素。常见的继发性因素列举如表27-3所示。

表27-3常见嗜酸性粒细胞增多的继发性因素

排除继发性嗜酸性粒细胞增多症后，则需筛查原发性(克隆性)嗜酸性粒细胞增多的病因。常见原因如下，但需注意下列既定分类仅仅能够包括约50%的患者，尚有半数无法被纳入。

(1)髓系/淋系肿瘤合并嗜酸性粒细胞增多，伴有PDGFRA、PDGFRB或FGFR1或PCM1-JAK2突变。

(2)髓系肿瘤伴有嗜酸性粒细胞增多：CML(BCR-ABL)、SM-CEL(KIT D816V)、AML伴有inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1q22)，CBFB-MYH11。

(3)慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特指性：嗜酸性粒细胞>1.5×10⁹/L；无Ph染色体或BCR-ABL融合基因或其他MPN(PV，ET，PMF，系统性肥大细胞增多症)或MDS/MPN(CMML或不典型CML)；无t(5;12)或其他PDGFRB基因重排；无PIP1L1-PDGFRA融合基因或其他PDGFRA的重排；无FGFR1重排；外周血和骨髓原始细胞比例<20%;无inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)或其他符合AML的依据；有克隆性细胞遗传学或分子遗传学异常或外周血或骨髓原始细胞比例分别>2%或5%，常见细胞遗传学异常有+8、-7,常见体细胞突变为TET2、ASXL1、IDH2、JAK2、SETBP1、SF3B1、EZH2以及CBL。

(4)淋巴细胞变异型嗜酸性粒细胞增多症：异常T淋巴细胞为克隆性增殖，嗜酸性粒细胞增多由T细胞分泌的细胞因子(主要为IL-5，亦有IL-4、IL-13参与其中)所致，其增殖实质为反应性。异常T淋巴细胞的免疫表型特征主要包括双阴性、未成熟T细胞、CD3缺失等。其他尚包括CD3(-)CD4(+)细胞中CD5表达上调，膜表面CD7缺失和(或)CD27不表达。可由流式细胞术或者细胞受体重排确定。

(5)特发性嗜酸性粒细胞增多症：为一排除性诊断。总结嗜酸性粒细胞增多的诊断与鉴别诊断的流程如下(图27-3)。

图27-3嗜酸性粒细胞增多症的诊断与鉴别诊断流程

结合本例患者，嗜酸性粒细胞显著增多，常见继发性因素筛查阴性，IL-5未见增高，基本可以排除继发性因素，骨髓穿刺+活检+基因+染色体检测以及外周血T细胞亚群分析排除了常见的克隆性增殖状况，最终通过初发时骨髓嗜酸性粒细胞分选后行基因突变的检测，确定了其恶性增殖特性，但难以归入目前已有的特定原发性嗜酸性粒细胞增多类型。

3.嗜碱性粒细胞增多的病因分析

该患者血象及骨髓象的另一特征则为嗜碱性粒细胞增多，对其原因做出分析如下。

正常情况下外周血嗜碱性粒细胞约占全部白细胞的0.5%左右，当其比例大于1%和(或)绝对值大于0.1×10⁹/L时称之为嗜碱性粒细胞增多。与嗜酸性粒细胞增多类似，嗜碱性粒细胞增多的原因也分为两大类，即反应性与克隆性。通常说来，反应性嗜碱性粒细胞增多多为轻度增加，其绝对值多小于1×10⁹/L，克隆性嗜碱性粒细胞增多则高低不一，可以大于或小于1×10⁹/L；而嗜碱性粒细胞增多症则特指为其绝对值>1×10⁹/L，且持续至少8周。需要注意的是，嗜碱性粒细胞容易出现计数错误，需注意核实，排除假性结果，常见的导致假性嗜碱性粒细胞增多的原因见表27-4。

表27-4常见的引起假性嗜碱性粒细胞增多的原因

嗜碱性粒细胞增多的原因总体可以分为两大类，即反应性与克隆性。常见反应性与克隆性嗜碱性粒细胞的病因总结如下(表27-5、表27-6)。

表27-5常见的良性(反应性)嗜碱性粒细胞增多的病因

表27-6常见的肿瘤性(克隆性)嗜碱性粒细胞增多的病因

其中，嗜碱性粒细胞白血病的诊断需具备以下条件：①嗜碱性粒细胞增多；②嗜碱性粒细胞比例需≥40%；③嗜碱性粒细胞增殖应为恶性克隆性(形态学为非成熟、伴有髓系恶性肿瘤、携带细胞或分子遗传学标记)。具体诊断参见以下标准(表27-7)。

表27-7嗜碱性粒细胞白血病的分类与诊断标准

嗜碱性粒细胞增多的诊断流程总结见图27-4。

图27-4嗜碱性粒细胞增多的诊断流程

结合本患者，发病之初嗜碱性粒细胞稍增高，考虑为急性髓系白血病伴嗜碱性粒细胞增多，后治疗中嗜碱性粒细胞比例一度大于40%，且经细胞分选突变分析DNMT3A阳性，明确其为克隆性，而细胞分选进一步提示嗜碱性粒细胞FLT3-TKD阴性，但原始细胞、嗜酸性粒细胞以及单核细胞DNMT3A突变和FLT3-TKD均为阳性，体现了DNMT3A突变出现于造血细胞早期阶段，其后克隆演变进一步导致急性髓系白血病发生。查阅相关文献，既往亦有急性髓系白血病治疗后演变为嗜碱性粒细胞白血病的病例报道，考虑治疗导致的克隆选择所致。

专家点评

该患者诊断为急性髓系白血病伴有DNMT3A-C端及FLT3-TKD基因突变阳性，合并嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多。其中嗜酸性粒细胞增多可以排除常见继发性因素，但未能找到已知原发性病因，最终我们通过检测IL-5水平及细胞分选-突变检测证实了该患者嗜酸性粒细胞增多的单克隆性；嗜碱性粒细胞增多亦未见继发性因素，经细胞分选嗜碱性粒细胞与淋巴细胞(因细胞数目过少，故分选时未能分别进行)并行突变检测，亦证实其克隆性。因此，该患者急性髓系白血病，合并DNMT3A及FLT3-TKD诊断明确，合并克隆性嗜酸性粒细胞与嗜碱性粒细胞增多。结合正常造血发育特征，考虑患者白血病累及造血系列较多，细胞发生突变阶段较早。

总结该病例，IL-5的检测对于嗜酸性粒细胞增多是否为克隆性具有重要鉴别意义，而分选不同类别细胞行突变检测对于确定细胞增殖是否具有单克隆性起着关键作用。

参考来源：

张苏江，江传和. 血液系统复杂病 [M]. 第四章：病例27：伴有克隆性嗜酸、嗜碱性粒细胞增多的急性髓系白血病.

排版：Baa执行：Cole

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