Kabsoo Shin医生：一位30岁的女性患者因右侧乳房可触及肿块而来诊所就诊。患者无特殊病史，肿块在就诊前两周被发现。患者还抱怨左乳头多年来一直间歇性渗出性湿疹。

体格检查：右乳房上象限可触及一坚硬、不规则肿块，肿块约3cm；右腋窝淋巴结肿大；左乳头有湿疹样改变。

患者月经周期规律，周期为28天。无服用避孕药史。患者父亲因肺癌进展早逝，其哥哥确诊为骨肉瘤，并接受全身化疗和手术治疗。患者的侄子确诊为脉络丛肿瘤。家系图见图1。

图1. 患者家系谱。括号内数字代表发病年龄。

全血细胞计数和血液化学检查未发现特殊发现。

临床印象

Kabsoo Shin 博士：乳腺癌，需要进行基因研究以评估遗传性乳腺癌。

图像呈现

Kabsoo Shin 医生：我们进行了乳房 X 线摄影、超声检查和乳房磁共振成像 (MRI) 的初步评估。我们可以回顾一下影像学检查结果吗？

李贞敏医师：乳房X光检查显示右乳房中上部可见不规则、模糊的高密度肿块。此外，右乳房外上象限可见多灶性、成群分布的无定形微钙化，呈节段性分布，恶性可能性高（乳腺影像报告和数据系统 [BI-RADS] 4C 类）（图 2A）。此外，左乳房中下部可见成群分布的无定形微钙化，恶性可能性低（BI-RADS 4A 类）（图 2B）。

图2. ( A )乳房X光检查显示右乳房上部中央区域不清晰的高密度肿块（箭头所示），右乳房上外象限节段性分布的多灶性聚集性无定形微钙化（箭头所示）。( B )左乳房下部中央区域也观察到另一组无定形微钙化（箭头所示）。( C )右乳房12点钟方向不清晰的低回声恶性肿块（箭头所示）。节段性导管改变，伴有低回声结节（箭头所示）。( D )右腋窝I区检测到小而明显的淋巴结，皮质增厚，怀疑为转移性淋巴结。( E )动态增强乳腺MRI。MRI在早期动态阶段显示右乳房12点钟方向不规则形状的不均匀强化恶性肿块（箭头所示）。除肿块外，右乳房外上象限可见呈节段性分布的聚集性NME（箭头）。（F）左乳房外侧可见多灶性聚集性或簇状环状NME（空心箭头）。该发现疑似为双侧恶性肿瘤，与乳房X线摄影中左乳房聚集性微钙化相关。

超声显示右侧乳房12点方向有一个3厘米大小的不清晰的低回声肿块，乳房X光检查怀疑其为恶性肿瘤（图2C）。在右乳房外上象限还观察到边界不清的低回声病变，如导管改变和结节，与乳房X光检查中的可疑微钙化相关（图2C）。除了乳腺病变外，在右腋窝I区还观察到三个小于1厘米的大小淋巴结，显示偏心皮质增厚，怀疑为转移性淋巴结（图2D）。左乳房超声未发现可疑恶性肿瘤。

乳腺动态增强MRI示右乳12点钟方向形状不规则、内部不均匀强化的恶性肿块（图2E）。右乳外上象限及恶性肿块外下象限可见节段性团块状非肿块性强化（NME），乳房X线摄影可见微钙化，超声检查可见边界不清的低回声病灶（图2E）。除右乳腺发现外，左乳外侧区可见多灶性团块状NME，疑似双侧恶性肿瘤（图2F）。右腋窝I区可见2个疑似转移性淋巴结。

病理学发现

李贞敏医生：在外院，对右侧乳房12点方向的肿块进行了超声引导下的活检。左乳房内多个NME病变无法通过超声定位。此外，还对左乳头皮肤进行了穿刺活检。

康军医生：芯针活检标本确诊为浸润性乳腺癌，无特殊类型，2级。雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达阴性，HER2表达阳性（3+）。芯针活检的苏木精-伊红切片病理图像无法在此展示，因为切片已退回至之前进行活检的医院。

左乳头穿刺活检示，单个细胞或细胞簇散布于表皮各处，细胞核多形性，胞浆丰富，呈淡白色，与Paget细胞形态一致。

鉴别诊断

Kabsoo Shin医生：患者被诊断为早发性乳腺癌，并怀疑同时存在双侧恶性肿瘤。她的兄弟和侄子分别患有骨肉瘤和脉络丛肿瘤。她的父亲也有肺癌病史。根据她的病史，怀疑存在哪种遗传性疾病？

李智恩医生：乳腺癌的早发性和多原发灶都是致病性BRCA1/2突变的危险因素。因此，进行种系BRCA1/2检测至关重要。乳腺癌、骨肉瘤和脉络丛肿瘤被认为是李-法美尼综合征 (LFS) 相关肿瘤，这些肿瘤与种系TP53突变有关。根据 Chompret 标准（如表1所示），怀疑患有LFS，需要进行种系TP53检测。

表 1. 经典 LFS 标准和 Chompret标准1、2。

LFS = 李法美尼综合征。

种系检测结果

李洁恩医生：通过直接桑格测序对她的外周血进行了种系BRCA1/2突变检测。由于未检测到BRCA1/2突变，因此随后对外周血进行了多基因种系遗传突变检测。她为TP53基因致病突变pArg248Gln(c.743G>A)杂合子。

诊断

Kabsoo Shin医生：患者右乳激素受体阴性、HER2阳性乳腺癌（cT3N1），左乳导管原位癌伴Paget病（cTisN0）。通过检测TP53基因杂合致病突变pArg248Gln(c.743G>A)确诊为LFS 。

临床病程

Kabsoo Shin医生：她接受了六个周期的新辅助多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（TCHP）方案治疗。在新辅助治疗期间，确诊为LFS。新辅助治疗后，患者获得了放射学完全缓解。在遗传咨询和多学科讨论后，计划进行双侧乳房切除术，以避免辅助放疗。她接受了右侧乳房切除术及前哨淋巴结活检（SLNB）（ypT0N0）和对侧乳房切除术及SLNB（ypTisN0）。左侧乳腺导管原位癌（DCIS）ER和PR阳性，HER2阴性。

作为辅助治疗，她接受了12个周期的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合治疗，并每日服用他莫昔芬。术后13个月，常规脑部MRI检查发现右侧小脑有一个1.1厘米大小的转移性结节。由于其他部位没有复发迹象，且结节位于深部，因此在复发部位右侧小脑进行了射波刀放射外科手术。

复发性脑结节在 Cyber​Knife 放射外科治疗后稳定 18 个月，但检测到了再生长。在多学科讨论的风险和益处评估后，进行了开颅肿瘤切除术，随后进行了全脑放射治疗，尽管存在放射引起后遗症的风险，但保留了海马。在脑转移组织中，肿瘤细胞缺乏小管或腺体形成，核多形性中等，有丝分裂频繁（图 3A）。肿瘤细胞是均质的，ERBB2（HER2）免疫染色呈深色圆周图案（图 3B）。基于银原位杂交技术鉴定了 ERBB2（HER2）扩增（图 3C）。肿瘤细胞在 ER 和 PR 免疫染色中呈阴性（图 3D 和 E）。这些发现与原发性右侧乳腺癌的初始病理报告相似。

图3. 脑活检病理学表现。（A）肿瘤细胞缺乏小管或腺体形成，核多形性适中，有丝分裂频繁。（B）肿瘤细胞在HER免疫染色中呈均质性、深色环状图案。（C）基于银原位杂交技术鉴定HER2扩增。（D、E）肿瘤细胞在雌激素受体和孕激素受体免疫染色中呈阴性。

完成全脑放疗四个月后，因双腿神经性疼痛和尿失禁，患者进行了脊柱MRI和脑MRI检查。脊髓软脑膜增厚并强化，与软脑膜种植一致。患者开始通过Omaya瓣膜鞘内注射甲氨蝶呤，并联合多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）作为姑息全身治疗。经过两个周期的THP方案和四周每周两次的鞘内甲氨蝶呤治疗后，患者确认出现部分缓解，神经系统症状得到改善。由于无法忍受的恶心和呕吐毒性，停用了鞘内甲氨蝶呤。由于双腿神经性疼痛无法忍受，在两个周期的THP治疗后停用了多西他赛。患者近期接受了第六个周期的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，神经系统状况保持稳定。

疾病管理概述

Kabsoo Shin 医生：早期和局部晚期乳腺癌的主要治疗方法包括手术、放疗、内分泌治疗和化疗。伴有乳腺纤维化（LFS）的乳腺癌患者的治疗原则与普通人群相同，但需要考虑放射诱发恶性肿瘤的潜在风险以及降低风险的乳房切除术的必要性。

根据美国临床肿瘤学会-美国放射肿瘤学会-外科肿瘤学会的指南，对于 LFS 乳腺癌患者，建议进行乳房切除术而非保乳手术，以避免辅助放射治疗，并且乳房切除术后放射治疗应仅限于局部区域复发风险高的患者。 尽管没有足够证据表明预防性乳房切除术可以降低 LFS 患者患乳腺癌的风险，但仍需要与考虑到 LFS 渗透率高的患者讨论降低风险的乳房切除术。

本例患者右乳经活检确诊为癌症，左乳疑似恶性Paget病，伴多中心NME。右乳癌的初始临床分期为cT3N1，亚型为激素阴性、HER2阳性。与其他激素阴性、HER2阳性局部晚期乳腺癌病例一样，患者首先接受新辅助化疗（TCHP方案），在双侧乳房切除术和前哨淋巴结活检确认病理完全缓解后，给予辅助抗HER2治疗。

目的：本研究旨在评估 Biobran大和米蕈 在减轻化疗引起的疲劳、厌食、呕吐和脱发等副作用以及减轻体重等生活质量方面的作用。

材料与方法：50名乳腺癌患者随机分为两组。A组患者在化疗前一周和化疗后一周每天服用3克Biobran大和米蕈。B组患者仅接受化疗。共进行六个周期的化疗。

本研究期间未给予患者服用任何复合维生素或膳食补充剂。在每个化疗周期开始前，通过问卷调查评估患者化疗引起的副作用（疲劳、厌食、呕吐、脱发）。每个化疗周期前测量体重，以评估体重的增减情况。化疗前和化疗后一周，通过全血细胞计数检查白细胞。

结果：六个月内，入组了 50 名患者。A 组患者的疲劳和厌食症状明显减少。

A 组 20 名（80%）患者在未服用任何开胃菜或复合维生素的情况下，感觉饮食增加且不再感到疲劳。但 B 组患者化疗后因严重厌食需要开胃菜，只有 3 名（12%）患者没有使用任何开胃菜或食品补充剂。

A 组中，15 名（60%）患者不需要任何止吐药，而 B 组所有患者（100%）在化疗期间和化疗后均出现严重恶心。

A 组患者脱发较少，有 7 名（28%）患者脱发，而 B 组为 25 名（100%）。

结论：研究表明，通过帮助优化免疫系统，Biobran MGN-3大和米蕈 不仅可以帮助最大限度地提高治疗成功率，还可以最大限度地减少治疗副作用并提高治疗期间和康复期间的生活质量。

研究参考阅读：https://www.biobran.org/research/biobran-mgn-3-effect-of-reducing-side-effects-of-chemotherapy-in-breast-cancer-patients

讨论

Kabsoo Shin 博士：大约 5% 到 10% 的乳腺癌与遗传性癌症综合征有关。 LFS是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，约占遗传性乳腺癌的 1%。LFS 与 TP53 基因的种系致病性或可能致病性变异有关，TP53基因是一种重要的肿瘤抑制基因，能够调节细胞周期并促进 DNA 损伤修复以响应压力信号。 LFS 患者一生中患癌的风险几乎为 100%，无论男女。女性 31 岁前，男性患癌的累计发病率为 50%，而男性为 46 岁前。两性的差异主要归因于女性乳腺癌的早期发病率。

体细胞TP53突变被认为是乳腺癌潜在的不良预后标志物。另一方面，由于乳腺癌的罕见性，携带TP53种系突变的乳腺癌的预后尚不明确，但考虑到后续诊断的其他原发性癌症，预后可能会更差。一项研究报告称，TP53种系突变的乳腺癌与化疗和放疗反应不佳相关，放疗相关的后遗症也使疾病的治疗更加复杂。

Jeoungmin Lee 博士：“什么时候应该怀疑乳腺癌患者患有 LFS？”

Kabsoo Shin 博士：在筛查 LFS 时，经典的 LFS 标准和 Chompret 标准被广泛应用（如表 1所示）。通过结合这两个标准，可以检测到 95% 的 LFS 患者。LFS 中最常见的恶性肿瘤是乳腺癌，到 60 岁时累计发病率约为 85%。与一般人群相比，LFS 中的乳腺癌往往在更年轻的时候发病。据估计，在 30 岁以下且无家族史的乳腺癌患者中，约有 3-8% 患有种系TP53突变。这些证据表明，相当一部分早发性乳腺癌是由种系TP53突变引起的，尤其是在更常见的高外显率基因（如BRCA1/2）为阴性的情况下。在这种情况下，即使没有家族史，也需要更加努力地寻找其他致病变异。在这种临床情况下，应考虑进行有针对性的 TP53 基因突变检测或多基因检测。

Tae-Kyung Yoo 博士：“种系TP53突变乳腺癌是否具有独特的病理特征？”

康俊医生：与散发性乳腺癌相比，LFS 乳腺癌具有多种病理特征。一项评估 LFS 组织病理学特征的研究表明，60% 的TP53种系突变病例为 HER2 阳性，44% 的病例同时表达 ER。另一项回顾性研究评估了来自韩国的 21 名 LFS 乳腺癌患者，结果显示约 50% 的患者为 HER2 阳性，42% 的患者为 ER 或 PR 阳性。考虑到约 20% 的乳腺癌为 HER2 阳性，LFS 乳腺癌似乎与 HER2 阳性相关。LFS 乳腺癌也往往具有较高的肿瘤分级，并且与体细胞TP53突变乳腺癌具有相似的形态学特征。

Tae-Kyung Yoo 医生：“在治疗 LFS 患者的乳腺癌时应该考虑什么？”

李智恩医生：与其他遗传性疾病一样，进行基因检测时，应首先进行全面的遗传咨询，并告知患者疾病诊断将对其自身及其家人产生影响。确认检测结果后，应考虑讨论治疗方案、基于检测结果和家族史的医疗风险，并将结果告知家人。

当乳腺癌伴有LFS的患者需要根治性治疗时，建议进行乳房切除术，以避免额外的放射治疗。需要考虑并与患者讨论是否应进行对侧乳房切除术以降低风险。由于存在继发性癌症的风险，最好避免放射治疗。当其他治疗方案不适用时，在通过多学科讨论评估风险和获益后，可根据具体情况调整放射治疗。

治愈性治疗后，对复发和其他原发性癌症的监测非常重要。根据多伦多方案和国家综合癌症网络指南，由于恶性肿瘤风险高，需要对 LFS 进行全身磁共振成像 (WBMRI) 和脑部 MRI 监测。 建议20 至 75 岁的患者每 6 每月交替进行一次乳检 MRI 和年度 WBMRI。从 25 岁开始，建议每 2 年进行一次结肠镜检查。还建议每年进行一次包括神经系统和皮肤科检查在内的全面体检以及患者教育，以监测皮肤和其他状况。在本例中，患者遵循了推荐的监测方案，包括每年进行一次 WBMRI 和脑部 MRI，并与每年进行一次乳腺 MRI 交替进行。

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